Südame kokkutõmbumine Sacubitrilil / Valsartanil võib olla HF-i konkureeriv CRT


PARIIS – märkimisväärne osa sacubitriili / valsartaani kliinilisest kasust (Entresto, Novartis), mis on ilmnenud peamistes südamepuudulikkuse uuringutes, tuleneb tõenäoliselt ravimi soolasest mõjust südame ümberehitamisele, mis näitab vasaku vatsakese (LV) paremat struktuuri ja funktsiooni.

See oli üks aasta pikkuse vaatlusuuringu tulemus, mis näitas ka natriureetiliste peptiidide järsku langust, mis korreleerus südamepuudulikkusega ja vähendatud väljutusfraktsiooniga (HFrEF) patsientidel tagasihoidliku pöördreformeerimisega.

Uuring, mis põhineb peaaegu 800 patsiendil, kes on vähemalt aasta aega kasutanud sacubitrili / valsartaani, "täidab vajalikku teavet selle kohta, kuidas ravim oma eeliseid avaldab," märkis James L. Januzzi Jr, MD, Massachusettsi üldhaigla , Boston.

St ta ütles theheart.org | Meditsiiniline kardioloogia, soovitab see tungivalt, et südame pöördreformeerimine oli 2014. aastal randomiseeritud PARADIGM-HF uuringu peamiste järelduste tõenäoline mehhanism, võrreldes sacubitriili / valsartaani ja HFrEF-i enalapriiliga.

Selles uuringus seostati uuemat ravimit N-terminaalse pro-B-tüüpi natriureetilise peptiidi (NT-proBNP) taseme vähenemisega, müokardi venitusega seotud biomarkeriga ning kardiovaskulaarse (CV) surma või südamepuudulikkuse riskiga haiglaravi.

"Südame tagurpidi ümbertegemine on enamiku nende ravivõtete eelised, mida pakume südamepuudulikkusega ja vähendatud väljutusfraktsiooniga patsientidele," ütles Januzzi.

PROVE-HF-s on pöördremondi efekti suurusjärk "üsna märkimisväärne – peaaegu pooltel patsientidest oli väljutusfraktsiooni absoluutne protsent kahekohaline."

Januzzi tutvustas uuringu nimega PROVE-HF siin ESC kongressil 2019 ja on juhtiv autor selle samaaegsel avaldamisel 2. septembril Ameerika meditsiiniliidu ajakiri.

Märkimisväärne on see, et mitterandomiseeritud uuringus kasutasid patsiendid sacubitriili / valsartaani lisaks heale soovituslikule meditsiinilisele ravile, sealhulgas beetablokaatoritele 95% -l elanikkonnast. 75% patsientidest, kes said ravi alguses AKE inhibiitoreid või angiotensiini retseptori blokaatoreid (ARB), lõpetasid need ravimid enne sakubitriili / valsartaani kasutamist, mis on angiotensiini retseptori – neprilüsiini inhibiitori (ARNI) ravimiklassi üksinda heaks kiidetud liige.

Sellegipoolest paranes vasaku vatsakese keskmine väljutusfraktsioon (LVEF) 6 kuu jooksul 5,2 absoluutse protsendipunkti ja 12 kuu pärast 9,4 absoluutse protsendi võrra, võrreldes algtaseme keskmisega (umbes 28%).

"See on kaugel rohkem kui see, mida on nähtud teiste ravimitega," ütles Januzzi. Tema sõnul suurendavad HFrEF-i meditsiinilised ravimeetodid LVEF-i absoluutpunktides vaid 3–5%. Kuid sacubitriili / valsartaani palju suurem LVEF-i paranemine sarnaneb südame resünkroniseerimisravi (CRT) ootustele, "ja CRT on pöördremondi meister."

Praegused leiud "viitavad kindlalt sellele, et ARNI-ravi võib soodustada südame tagasipöördumist HFrEF-iga patsientidel," täheldab Mark Hillsis Drazner, MD, Texase Ülikooli Edela-meditsiinikeskus, Dallas, kaasnevas juhtkirjas.

"Nagu beetablokaatorite ja AKE inhibiitorite puhul, näib seega, et ARNI-ravi eelised HFrEF-iga patsientide kliinilistele tulemustele on vähemalt osaliselt tingitud nende soodsast mõjust südame seisundi halvenemisele, mis seda seisundit iseloomustab," kirjutab.

Sellegipoolest "" kontrollrühma puudumine on märkimisväärne piirang ja võimaldab võimalust, et PROVE-HF-i pöördrekonstrueerimise mõni komponent oli tingitud teisest ravist, näiteks beetablokaatorid, mis algasid enne uuringusse registreerumist ", hoiatas ta.

Ehkki PROVE-HF "pakub mõningast teavet kasu toimemehhanismi kohta, ei olnud mõned leiud nii märkimisväärsed, kui oleks võinud arvata," Adrian F. Hernandez, MD, MHS, Duke'i ülikooli meditsiinikool, Durham, Põhja-Carolina , rääkis theheart.org | Meditsiiniline kardioloogia e-posti teel.

"See näitab, et on veel muid potentsiaalseid mehhanisme, mis aitavad kaasa sakubitriili / valsartaani täheldatud eelistele, ja miks on kriitiline tõendite ja tulemuste kombineerimine," ütles Hernandez, kes polnud PROVE-HF-iga seotud.

Sacubitriili / valsartaani uuringus osalenud 794 HFrEF-iga patsiendil, kellest ainult 28,5% olid naised ja praktiliselt kõik olid NYHA klassis 2–3, määrati umbes 60 päeva jooksul sihtannuseks 97 mg sacubitriili / 103 mg valsartaani kaks korda. iga päev nagu talutav. Ravim on binaarne molekul, mis vabastab selle koostises olevad ravimid pärast manustamist.

Keskmine NT-proBNP tase oli algtasemel ja 12 kuud vastavalt 816 pg / ml ja 455 pg / ml (Lk <.001), kusjuures suurem osa langusest toimub esimese 2 nädala jooksul.

Uuringu peamine tulemusnäitaja koosnes logi muutuste vahelistest korrelatsioonidest2–NT-proBNP kontsentratsioonid ja 12-kuulised südame struktuurimuutused ehhokardiograafia abil, täpsemalt LV ja vasaku kodade ruumala ja funktsiooni mõõtmed ning E / e ′, mis mõõdab diastoolset funktsiooni.

Kõigi mõõtmiste korrelatsioonikoefitsiendid olid tagasihoidlikud, kuid märkimisväärsed 12 kuu möödudes, ligikaudses vahemikus 0,26 kuni 0,40.

Tabel. Ehhokardiograafilised muutused Sacubitrilil / Valsartaanil ja korrelatsioon natriureetilise peptiidi tasemega

Parameetrid

Muutus 6 kuud

Muutus 12 kuu pärast

Korrelatsioon * (r) w / log2–NT-proBNP tase

LVEF (%)

+5,2

+9,4

-0,381

LVEDVI (ml / m2)

-6,65

-12,25

0,320

LVESVI (ml / m2)

-8,67

-15,29

0,405

LAVI (ml / m2)

-4,36

-7,57

0,263

E / e 'suhe

-1,23

-1.30

0,269

* kõik olulised kell Lk <0,001

LVEF = vasaku vatsakese väljutusfraktsioon

LVEDVI = vasaku vatsakese lõpp-diastoolne ruumalaindeks

LVESVI = vasaku vatsakese lõpp-süstoolne ruumalaindeks

LAVI = vasaku kodade mahuindeks

E / e '= varajase Doppleri siirdekiiruse ja varase diastoolse rõngakiiruse suhe

Mitmete PARADIGM-HF-ist välja jäetud patsientide alarühmade etteantud PROVE-HF analüüsides – mõne varasema uuringu piiranguks – väitsid mõned, et NT-proBNP taseme ja südame struktuuriliste ja funktsionaalsete muutuste vahelised korrelatsioonid olid sarnased kogu kohord.

Nendesse alarühmadesse kuulus 24% patsientidest, kes alustasid uuringusse uue südamepuudulikkusega patsiente (9,8% kogu elanikkonnast) – see tähendab, et diagnoos tehti viimase 60 päeva jooksul – või kes muul viisil ei kasutanud AKE inhibiitoreid või ARB-d enne uuringu algust.

"Neil patsientidel oli väljutusfraktsiooni absoluutne paranemine keskmiselt 13%, seega võrreldes kogu rühmaga kujunesid uued patsiendid südamega ümberpöördult üsna jõuliselt," ütles Januzzi.

Alamrühmadesse kuulusid ka patsiendid, kelle NT-proBNP algtase oli allapoole PARADIGM-HF-i sisenemiseks vajalikku künnist, ja need, kes ei saavutanud talumatuse tõttu subtiitrimisel sacubitrili / valsartaani annust.

Kõigis kolmes alarühmas, mis esindavad kliinilises praktikas iga päev nähtud patsiente, ütles Januzzi: "Me näitame südame võrreldavust, isegi mitte veelgi suuremat pöördremondi."

Eraldi uuring, milles vaadeldi sacubitriili / valsartaani pöördremondeerivat toimet võrreldes enalapriiliga 464 HFrEF-iga patsiendil, kaasas PROVE-HF-i JAMA. Aordi iseloomuliku impedantsi (Zc), mis on unearteri arteriaalse tonomeetria ja vatsakese väljundi Doppleri kaja näitude põhjal, 12 nädala jooksul olulist muutust ei täheldatud.

Kuid sacubitril / valsartaan oli seostatud enalapriiliga võrreldes mõnede samade ehhokardiograafiliste ümberehitusmeetmetega, mida jälgiti PROVE-HF-is, ehkki LVEF polnud üks neist, teatas Akshay S. Desai, MD, MPH, Brighami ja naistehaigla, Boston , siin ESC kongressil 2019.

Desai on ka uuringu EVALUATE-HF samaaegse avaldamise juhtiv autor.

Puhtalt mehaaniline uuring koos PROVE-HF-ga viitab sellele, et sacubitriili / valsartaani funktsionaalsed eelised on peamiselt pigem südame kui vaskulaarsed, ütles Januzzi.

"Neil kahel uuringul on kliiniline tähendus," kirjutab Drazner.

"Juhised soovitavad uue algusega HFrEF-iga patsientidel olla implanteeritav kardioverter-defibrillaator [ICD] alles pärast suund-suunatud meditsiinilise ravi katsetust, "täheldab ta. Arvestades PROVE-HF ja EVALUATE-HF, on" mõistlik, et ARNI tuleks rakendada enne patsiendi kõlblikkuse määramist siirdatava kardioverteri-defibrillaatori jaoks. "

Vaadates perspektiivi, siis paljud algselt RHK-kõlblikud HFrEF-iga patsiendid, kes saavutavad LVEF-is 9,4-punktilise paranemise, nagu on näidatud PROVE-HF-is, enam seadmeks ei sobi. Aga kui palju?

Januzzi ütles, et selline PROVE-HF patsientidel põhinev analüüs on praegu töös. "Patsientide protsent, kes läks RHK-st kõlbmatuks, oli üsna silmapaistev ja me arendame neid andmeid avaldamiseks."

PROVE-HF-i rahastas Novartis Pharmaceuticals. Januzzi teatas, et nad saavad isiklikke tasusid Ameerika Kardioloogiakolledžilt, Pfizerilt, Merckilt, AbbVielt, Amgenilt, Boehringer Ingelheimilt ja Takedalt; toetused ja isiklikud tasud ettevõttelt Novartis, Roche, Abbott ja Janssen; ning Singulexi ja Prevencio toetused. Teiste PROVE-HF autorite avalikustatud andmed on aruandes. Desai teatab uurimistoetuse saamine Alnylamilt, AstraZenecalt ja Novartiselt; ja AstraZeneca, Abbotti, Alnylami, Biofourmise, Boehringer Ingelheimi, Boston Scientifici, DalCor Pharma, Novartise ja Regeneroni konsultatsioonitasud.

Drazner ei ole avaldanud asjakohaseid finantssuhteid.

JAMA . Avaldatud veebis 2. septembril 2019. PROVE-HF, EVALUATE-HF, toimetus

Jälgi Steve Stiles Twitteris: @ SteveStiles2. Lisateavet alates theheart.org, jälgi meid Twitter ja Facebook